Azathioprine

Mô tả thuốc

Azathioprine là một dẫn xuất imidazol của 6-mercaptopurin (6-MP). In vivo thuốc chuyển hóa nhanh chóng thành 6-MP và methylnitroimidazol. 6-MP qua màng tế bào dễ dàng và được chuyển hóa nội bào thành các đồng đẳng thiopurin bao gồm acid thioinosinic là nucleotid có hoạt tính chính. Mức độ chuyển hóa thay đổi giữa các cá thể.

Dạng bào chế:

• Viên nén: 50 mg, 75 mg và 100 mg.
• Thuốc tiêm: Lọ 100 mg bột đông khô dạng muối natri đã tiệt khuẩn. Thuốc có màu vàng và phải hòa vào nước vô khuẩn trước khi tiêm tĩnh mạch.

Công dụng (Chỉ định)

• Azathioprin được chỉ định để ngăn ngừa thải ghép, dùng đơn độc, hoặc thường phối hợp với các thuốc khác (thường là corticosteroid).
• Azathioprin dùng riêng rẽ hoặc thường phối hợp với corticosteroid và các phương pháp khác cho các bệnh sau: Viêm khớp dạng thấp nặng, luput ban đỏ lan tỏa, viêm da cơ, viêm đa cơ, viêm gan mạn hoạt động tự miễn, bệnh pemphigut thông thường (pemphigus vulgaris), viêm nút quanh động mạch, thiếu máu tiêu huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Ðối với viêm khớp dạng thấp tiến triển, methotrexat thường cho kết quả tốt hơn nếu xét về hiệu quả/độc tính.

Liều dùng

Cấy ghép thận

Phòng ngừa thải ghép

• 3-5 mg / kg / ngày IV / PO ban đầu vào ngày cấy ghép; 1 đến 3 ngày trước khi cấy ghép cũng được báo cáo (hiếm).
• Duy trì: 1-3 mg / kg / ngày IV / PO: 1-3 mg/kg/day IV/PO

Viêm khớp dạng thấp

• 1 mg / kg / ngày IV / PO ban đầu với liều duy nhất hàng ngày hoặc chia nhỏ trong mỗi 12 giờ; sau 6 – 8 tuần, tăng 0,5 mg / kg / ngày sau mỗi 4 tuần; không vượt quá 2,5 mg / kg / ngày
• Duy trì: Giảm liều hàng ngày 0,5 mg / kg sau mỗi 4 tuần cho đến khi đạt được liều lượng hiệu quả thấp nhất

Lupus viêm thận (Ngoài nhãn)

• Điều trị cảm ứng và duy trì cho bệnh viêm thận lupus (hướng dẫn của Trường Cao đẳng Thấp khớp Hoa Kỳ năm 2012)
• 2 mg / kg / ngày PO có hoặc không có corticosteroid liều thấp

Bệnh Crohn (Ngoài nhãn)

• Duy trì, thuyên giảm hoặc giảm steroid
• 2-3 mg / kg PO một lần mỗi ngày

Viêm loét ruột kết (Ngoài nhãn)

• Duy trì, thuyên giảm hoặc giảm steroid
• 1,5-2,5 mg / kg PO một lần mỗi ngày

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu mãn tính dai dẳng (Ngoài nhãn)

• 1-2 mg / kg uống một lần mỗi ngày đến liều tối đa hàng ngày là 150 mg trong ít nhất 3-6 tháng trước khi quan sát thấy đáp ứng điển hình

Cân nhắc về liều lượng

• Liều thấp hơn (100 mg / ngày) được báo cáo có hiệu quả ở một số bệnh nhân
• Thời gian điều trị dài hơn (lên đến 84 tháng) được báo cáo ở một số bệnh nhân

Cách dùng

• Dùng đường tiêm và uống
• Tác dụng điều trị chỉ thấy rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Vì vậy cần phối hợp để giảm liều của mỗi thuốc và do đó giảm độc tính.

Quá liều

• Liều rất lớn azathioprin có thể dẫn đến giảm sản tủy xương, xuất huyết, nhiễm khuấn và chết. Khoảng 30% azathioprin liên kết với protein huyết tương, nhưng khoảng 45% có thể loại bỏ bằng cách thấm tách máu trong 8 giờ. Có một thông báo về một người bệnh ghép thận sau khi uống một liều duy nhất tới 7 500 mg azathioprin, có các phản ứng độc ngay lập tức là buồn nôn, nôn, ỉa chảy, sau đó là giảm bạch cầu nhẹ và chức năng gan thay đổi nhẹ. Công thức bạch cầu, AST và bilirubin trở lại bình thường sau 6 ngày dùng thuốc.
• Điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ, gồm rửa dạ dày và sử dụng than hoạt khi quá liều.

Quên liều

• Đường uống: Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với azathioprin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Bệnh nhân quá mẫn với 6-mercaptopurin cũng có thể quá mẫn với azathioprin, nên thận trọng ở những bệnh nhân này.
• Không nên dùng azathioprin cho người bệnh mẫn cảm với thuốc. Không dùng cho người mang thai. Người viêm khớp dạng thấp đang điều trị với các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan v.v..), không được dùng cùng với azathioprin vì nguy cơ sinh ung thư và nhiễm khuẩn.

Tương tác với các thuốc khác

• Cũng như với 6-mercaptopurin, alopurinol phối hợp với azathioprin có thể làm tăng độc tính, do alopurinol ức chế xanthin oxidase là enzym tối quan trọng trong dị hóa nhiều purin, kể cả 6-mercaptopurin. Nói chung, tốt nhất là tránh dùng 2 loại thuốc này với nhau. Khi buộc phải dùng phối hợp nên giảm liều azathioprin 25 – 33% so với liều azathioprin thường dùng đơn độc.
• Các thuốc ảnh hưởng đến tạo tế bào tủy, dùng đồng thời với cotrimoxazol, có thể làm giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt ở người ghép thận.
• Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để chữa tăng huyết áp cho người đang dùng azathioprin sẽ gây giảm bạch cầu và thiếu máu nặng.
• Azathioprin có thể ức chế tác dụng chống đông của warfarin. Azathioprin có thể làm tăng tác dụng của mercaptopurin, natalizumab, vaccin virus sống, leflunomid.
• Azathioprin có thể làm giảm tác dụng của vaccin virus chết, các chất đối kháng vitamin K.
• Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng của azathioprin: Các dẫn chất của 5-ASA, các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), alopurinol, sulfamethoxazol, trastuzumab, trimethoprim, febuxostat.
• Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng của azathioprin: Echinacea.

Chỉ số theo dõi

• Chỉ số Creatinine (Cr) tại thời điểm ban đầu
• Công thức máu (CBC) mỗi lần 1 tuần x 4 lần, sau đó mỗi 2 tuần x 4 lần, sau đó mỗi tháng 1 lần hoặc thường xuyên hơn nếu liều hoặc điều trị khác thay đổi
• Xét nghiệm chức năng gan (LFTs)
• Xem xét xác định kiểu gen / kiểu hình TPMT và kiểu gen nucleotide diphosphatase (NUDT15) nếu suy tủy nặng.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cảnh báo Hộp đen

• Ức chế miễn dịch mãn tính với chất chống chuyển hóa purin này làm tăng nguy cơ ung thư, nguy cơ đột biến và độc tính huyết học
• Các khối u ác tính được báo cáo bao gồm u lympho sau cấy ghép và u lympho tế bào T tế bào gan (HSTCL) ở bệnh nhân bị bệnh viêm ruột
• Các bác sĩ kê đơn nên quen thuộc với khả năng gây đột biến và các độc tính huyết học có thể xảy ra

Thận trọng

• Sử dụng lâu dài làm tăng nguy cơ ung thư
• Tăng nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm độc gan; theo dõi chức năng gan định kỳ; báo cáo hội chứng tắc nghẽn hình sin gan; ngừng điều trị nếu nghi ngờ
• Các trường hợp nhiễm vi rút JC dẫn đến bệnh não chất trắng đa ổ (PML) tiến triển, đôi khi gây tử vong, được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm azathioprine
• Có thể xảy ra giảm bạch cầu nghiêm trọng, giảm tiểu cầu, thiếu máu não bao gồm cả thiếu máu tế bào vĩ mô và / hoặc giảm tiểu cầu; ức chế tủy xương nghiêm trọng cũng có thể xảy ra; bệnh nhân bị hoặc thiếu hụt nucleotide diphosphatase (NUDT15) có thể tăng nguy cơ nhiễm độc tủy nếu bệnh nhân dùng liều thông thường của thuốc; ức chế huyết học chậm có thể xảy ra; Có thể cần giảm ngay liều lượng hoặc ngừng thuốc tạm thời nếu số lượng bạch cầu giảm nhanh hoặc kéo dài, hoặc các bằng chứng khác của suy tủy xương; giảm bạch cầu không tương quan với hiệu quả điều trị; do đó không nên cố ý tăng liều để làm giảm số lượng bạch cầu
• Ở những bệnh nhân bị suy tủy nặng, xem xét đánh giá tình trạng thiếu TPMT và NUDT15; xem xét liệu pháp thay thế ở những bệnh nhân thiếu TPMT đồng hợp tử hoặc NUDT15 và giảm liều lượng ở những bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử
• Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, có nhiều nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút, nấm, động vật nguyên sinh và các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả việc tái kích hoạt các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn; những bệnh nhiễm trùng này có thể dẫn đến các kết quả nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong
• Tần suất các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (buồn nôn và nôn) có thể giảm khi chia liều hoặc dùng sau bữa ăn

U lympho tế bào T ở gan

• Các trường hợp HSTCL hiếm gặp sau khi xuất xưởng được báo cáo chủ yếu ở bệnh nhân thanh thiếu niên và thanh niên mắc bệnh Crohn và viêm loét đại tràng được điều trị bằng thuốc chẹn yếu tố hoại tử khối u (TNF)
• Các báo cáo cũng bao gồm 1 bệnh nhân đang điều trị bệnh vẩy nến và 2 bệnh nhân đang điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp
• HSTCL là một loại u lympho tế bào T tích cực, hiếm gặp, thường gây tử vong
• Hầu hết các trường hợp được báo cáo với thuốc chẹn TNF đã xảy ra trong bối cảnh điều trị đồng thời với azathioprine hoặc 6-mercaptopurine (6-MP), mặc dù các trường hợp đã được báo cáo chỉ với azathioprine hoặc 6-MP.
• Trong cơ sở dữ liệu Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (AERS), tài liệu và Mạng lưới những người sống sót sau ung thư HSTCL, các trường hợp HSTCL đã được xác định có liên quan đến các loại thuốc sau: infliximab (20), etanercept (1), adalimumab (2), infliximab / adalimumab (5), certolizumab (0), golimumab (0), azathioprine (12), 6-MP (3)

Rượu

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Chưa có nghiên cứu liệu uống rượu với Azathioprine có an toàn hay không. Xin vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ của bạn

Thận

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Azathioprine nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị bệnh thận. Có thể cần điều chỉnh liều. Xin vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ của bạn.
• Không khuyến cáo sử dụng Imurel ở những bệnh nhân bị bệnh thận nghiêm trọng.

Gan

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Azathioprine nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị bệnh gan. Có thể cần điều chỉnh liều. Xin vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ của bạn.
• Không khuyến cáo sử dụng Azathioprine ở những bệnh nhân bị bệnh gan nặng. Theo dõi thường xuyên các xét nghiệm chức năng gan trong khi bạn đang dùng thuốc này.

Lái xe và vận hành máy

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Chưa có nghiên cứu liệu Azathioprine có làm thay đổi khả năng lái xe hay không. Không lái xe nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng của bạn.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

AU TGA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Úc)

• US FDA Pregnancy Category: D

US FDA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Mỹ)

• US FDA Pregnancy Category: D

Phụ nữ mang thai

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Không an toàn khi sử dụng trong thời kỳ mang thai vì có bằng chứng chắc chắn về nguy cơ đối với thai nhi. Tuy nhiên, bác sĩ có thể hiếm khi kê đơn nó trong một số trường hợp đe dọa tính mạng nếu lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ tiềm ẩn. Xin vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ của bạn.

Phụ nữ cho con bú

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Có thể không an toàn khi sử dụng trong thời kỳ cho con bú. Dữ liệu hạn chế trên người cho thấy rằng thuốc có thể đi vào sữa mẹ và gây hại cho em bé.

Dược lực học/Cơ chế hoạt động

• Azathioprine là một chất ức chế miễn dịch có chức năng thông qua điều biến rac1 để gây ra quá trình chết tế bào T, cũng như các chức năng ức chế miễn dịch khác chưa được biết đến. Thuốc có thời gian tác dụng dài vì được dùng hàng ngày và có chỉ số điều trị hẹp. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ mắc các khối u ác tính của da và u lympho.
• Cơ chế hoạt động của Azathioprine không hoàn toàn được hiểu nhưng nó có thể liên quan đến việc ức chế tổng hợp purine, cùng với sự ức chế tế bào B và T.
• 6-thioguanine triphosphate, một chất chuyển hóa của azathioprine, điều chỉnh sự hoạt hóa rac1 khi được kích thích với CD28, gây ra quá trình apoptosis của tế bào T. Điều này có thể được trung gian thông qua tác động của rac1 trên protein kinase được kích hoạt bởi mitogen, NF-kappaB.

Dược động học

Hấp thu

• Azathioprine đường uống được hấp thu tốt, với T tối đa là 1-2 giờ. Không có sẵn dữ liệu khác về sự hấp thụ azathioprine.

Phân bố

• Dữ liệu về khối lượng phân phối azathioprine không có sẵn.
• Liên kết protein: Azathioprine 30% liên kết với các protein như albumin huyết thanh người trong tuần hoàn.

Chuyển hóa

• Azathioprine được chuyển đổi thành 6-mercaptopurine không có enzym. 6-mercaptopurine sau đó được chuyển hóa thành 6-methylmercaptopurine bởi thiopurine methyltransferase, axit 6-thiouric bởi xanthine oxidase, hoặc 6-thiosine-5′-monophosphate bởi hypoxanthine phosphoribosyltransferase. 6-thiosine-5′-monophosphate được chuyển hóa thành 6-methylthiosine-5′-monophosphate bởi thiopurine methyltransferase hoặc axit 6-thioxanthylic bởi inosine monophosphate dehydrogenase. Axit 6-thioxanthylic được chuyển hóa bởi guanosine monophosphate synthetase thành 6-thioguanine monophosphate, là nucleotide đầu tiên trong số 6-thioguanine nucleotide. 46-thioguanin monophosphat được phosphoryl hóa để tạo ra 6-thioguanin nucleotit còn lại, 6-thioguanin diphosphat và 6-thioguanin triphosphat.

Thải trừ

• Azathioprine và mercaptopurine không phát hiện được trong nước tiểu sau 8 giờ. Dữ liệu khác về con đường thải trừ azathioprine không có sẵn. số 8
• Chu kỳ bán rã: Thời gian bán hủy của azathioprine là khoảng 5 giờ.

Phân loại hóa chất trị liệu giải phẫu (ATC)

Bảo quản

• Bảo quản ở 15 – 25^oC, trong lọ kín để ở nơi khô ráo. Tránh ánh sáng và ẩm.
• Muối natri của azathioprin tan được trong nước để cho dung dịch 10 mg/ml, dung dịch ổn định trong 24 giờ ở 15 – 25^oC.