Entecavir

Mô tả thuốc

Entecavir, một chất tương tự Nucleosid Guanosin có hoạt tính kháng HBV Polymerase, được Phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng Triphosphat có hoạt tính với thời gian bán thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên Deoxyguanosin Triphosphat, nên về mặt chức năng Entecavir Triphosphat ức chế được cả 3 hoạt tính của HBV polymerase (men sao chép ngược): Cung cấp base, sao chép ngược chuỗi âm tính từ mARN trước gen, tổng hợp chuỗi dương tính của HBV DNA.

Dạng bào chế:

• Viên bao phim: 0,5 mg và 1 mg.
• Dung dịch uống (pha sẵn để dùng): 0,05 mg/ml.

Công dụng (Chỉ định)

• Viêm gan B mãn tính: Điều trị nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) mãn tính ở người lớn và bệnh nhi ≥2 tuổi khi đã có chứng minh về hoạt động sao chép ngược của virus, nồng độ aminotransferase huyết thanh (ALT hoặc AST) trong huyết thanh tăng cao, kéo dài và có biểu hiện viêm hoặc xơ hóa.
• Lưu ý: Ở người lớn, chỉ định dựa trên dữ liệu ở bệnh nhân bệnh gan còn bù và mất bù; ở trẻ em, chỉ định dựa trên dữ liệu ở bệnh nhân bệnh gan còn bù, HBeAg dương tính.
• Các dữ liệu còn hạn chế liên quan đến người bệnh đồng nhiễm HBV và HIV.
• Chỉ định ngoài nhãn: Dự phòng tái hoạt virus viêm gan B ở người bị suy giảm miễn dịch.

Liều dùng

Người lớn

Viêm gan B mãn tính

• Được chỉ định để điều trị viêm gan B (CHB) khi đã có chứng minh về hoạt động sao chép ngược của virus, nồng độ aminotransferase huyết thanh (ALT hoặc AST) trong huyết thanh tăng cao, kéo dài và có biểu hiện viêm hoặc xơ hóa.
• Điều trị bằng chất ức chế Nucleoside – chưa từng mắc bệnh gan còn bù (người lớn và thanh thiếu niên ≥16 tuổi): 0,5 mg uống mỗi ngày
• Đề kháng Lamivudine hoặc thay thế Lamivudine hoặc Telbivudine kháng thuốc đã biết (người lớn và thanh thiếu niên ≥ 16 tuổi): 1 mg uống mỗi ngày
• Bệnh gan mất bù (người lớn): 1 mg uống mỗi ngày

Chỉ định dựa trên những điều sau đây

• Các đáp ứng mô học, virus học, sinh hóa và huyết thanh học khi chưa từng điều trị bằng Nucleoside và kháng Lamivudine với nhiễm HBV mãn tính HBeAg dương tính hoặc HBeAg âm tính và bệnh gan còn bù
• Dữ liệu virus học, sinh hóa, huyết thanh học và an toàn có sẵn từ một nghiên cứu có kiểm soát với nhiễm HBV mãn tính và bệnh gan mất bù
• Dữ liệu về virus học, sinh hóa, huyết thanh học và an toàn có sẵn cho một số ít người lớn bị đồng nhiễm HIV / HBV đã được điều trị bằng Lamivudine trước đó

Suy thận ở người lớn

Liều thông thường hàng ngày (0,5 mg)

• CrCl ≥50 mL / phút: Không cần điều chỉnh liều lượng
• CrCl 30-49 mL / phút: Giảm xuống 0,25 mg / ngày hoặc 0,5 mg mỗi lần
• CrCl 10-29 mL / phút: Giảm xuống 0,15 mg / ngày hoặc 0,5 mg mỗi giờ
• CrCl <10 mL / phút, thẩm tách máu, hoặc rối loạn xử lý thính giác trung ương (CAPD): 0,05 mg / ngày hoặc 0,5 mg mỗi ngày

Đề kháng Lamivudine / suy gan mất bù liều hàng ngày (1 mg)

• CrCl ≥50 mL / phút: Không cần điều chỉnh liều lượng
• CrCl 30-49 mL / phút: Giảm xuống 0,5 mg / ngày hoặc 1 mg mỗi ngày
• CrCl 10-29 mL / phút: Giảm xuống 0,3 mg / ngày hoặc 1 mg mỗi ngày
• CrCl <10 mL / phút, thẩm tách máu, hoặc CAPD: 0,1 mg / ngày hoặc 1 mg mỗi ngày

Trẻ em

Viêm gan B mãn tính

Được chỉ định để điều trị CHB khi đã có chứng minh về hoạt động sao chép ngược của virus, nồng độ aminotransferase huyết thanh (ALT hoặc AST) trong huyết thanh tăng cao, kéo dài và có biểu hiện viêm hoặc xơ hóa ở trẻ em ≥2 tuổi và cân nặng ít nhất 10 kg.

<2 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả

≥16 tuổi: Khi trưởng thành

Chưa từng điều trị bằng chất ức chế nucleoside

Uống một lần mỗi ngày

• 10-11 kg: 0,15 mg (3 mL)
• > 11-14 kg: 0,2 mg (4 mL)
• > 14-17 kg: 0,25 mg (5 mL)
• > 17-20 kg: 0,3 mg (6 mL)
• > 20-23 kg: 0,35 mg (7 mL)
• > 23-26 kg: 0,4 mg (8 mL)
• > 26-30 kg: 0,45 mg (9 mL)
• > 30 kg: 0,5 mg (10 mL dung dịch uống hoặc một viên nén 0,5 mg)

Đã từng dùng Lamivudine

Uống một lần mỗi ngày

• 10-11 kg: 0,3 mg (6 mL)
• > 11-14 kg: 0,4 mg (8 mL)
• > 14-17 kg: 0,5 mg (10 mL)
• > 17-20 kg: 0,6 mg (12 mL)
• > 20-23 kg: 0,7 mg (14 mL)
• > 23-26 kg: 0,8 mg (16 mL)
• > 26-30 kg: 0,9 mg (18 mL)
• > 30 kg: 1 mg (20 mL dung dịch uống hoặc một viên nén 1 mg)

Suy thận ở trẻ em:

• Không cần chỉnh liều

* Đối với liều < 0,5 mg nên dùng dung dịch uống Tổn thương gan: Không cần điều chỉnh liều.

Cách dùng

• Phải do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định và theo dõi.
• Thuốc uống vào lúc đói, ít nhất 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Dung dịch uống không được hòa với nước hoặc với bất cứ chất lỏng nào khác. Thìa đong sau khi uống phải rửa sạch bằng nước.

Quá liều

• Có ít kinh nghiệm về quá liều Entecavir được báo cáo ở bệnh nhân. Các đối tượng khỏe mạnh được dùng tới 20 mg / ngày trong tối đa 14 ngày và liều duy nhất lên đến 40 mg không có phản ứng phụ không mong muốn. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi về bằng chứng độc tính và được điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn khi cần thiết.

Quên liều

• Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.
• Lấy lại đơn thuốc của bạn trước khi bạn hết thuốc hoàn toàn.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Entecavir được chống chỉ định cho bệnh nhân được biết mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

• Chưa có tương tác nào cần khuyến cáo tránh dùng đồng thời với entecavir. Hàm lượng và tác dụng của entercavir có thể tăng bởi ganciclovir, valganciclovir, ribavirin.
• Entecavir không phải là cơ chất và không ức chế hoặc kích thích các isozym cytochrom P450 (CYP). Ít có khả năng tương tác về dược động với các thuốc chuyển hóa do các isoenzym CYP.
  Thuốc tác động đến thận hoặc đào thải qua thận: có khả năng tương tác dược động với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh với entecavir để tiết tích cực qua ống thận. Nồng độ huyết thanh entecavir hoặc thuốc phối hợp có thể tăng. Cần phải theo dõi các tai biến phụ.
• Với adefovir, lamivudin, tenofovir, disoproxil: Không có tương tác.
  Thuốc ức chế miễn dịch: Có khả năng tương tác về dược động (nồng độ huyết thanh entecavir tăng vì chức năng thận bị thay đổi) với cyclosporin hoặc tacrolimus. Phải giám sát chức năng thận trước và trong khi điều trị entecavir ở người (ghép gan) đang dùng cyclosporin, tacrolimus hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác có thể ảnh hưởng đến chức năng thận.
• Nucleosid và các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược: Không có tương tác về dược động với lamivudin hoặc tenofovir disoproxil fumarat.

Chỉ số theo dõi

• Chỉ số Creatinine (Cr) ban đầu.
• Xét nghiệm chức năng gan (LFTs), theo dõi vài tháng sau khi ngừng điều trị.
• Tình trạng HIV (trước khi bắt đầu điều trị)
• HBV DNA và ALT (HBV DNA thường được thực hiện 3 tháng một lần cho đến khi không thể phát hiện được và sau đó cứ 3 đến 6 tháng một lần); HbeAg; anti-HBe (ở những bệnh nhân có HBeAg dương tính để theo dõi chuyển đổi huyết thanh); HBsAg; xem xét theo dõi nồng độ axit lactic (nếu quan tâm về mặt lâm sàng); sau khi ngừng thuốc, theo dõi sự tái phát của virus, sự tăng đột ngột của ALT và mất bù của gan mỗi 3 tháng một lần trong ít nhất 1 năm.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cảnh báo hộp đen

• Các đợt cấp nặng của viêm gan siêu vi được báo cáo sau khi ngừng thuốc; theo dõi chức năng gan
• Đề kháng với HIV NRTI có thể xuất hiện ở những bệnh nhân bị viêm gan B mãn tính mà nhiễm HIV không được phát hiện hoặc không được điều trị
• Không dành cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV trừ khi được điều trị bằng liệu pháp kháng Retrovirus hoạt tính cao (HAART)
• Nhiễm toan Lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ, bao gồm cả những trường hợp tử vong đã được báo cáo

Thận trọng

• Thận trọng khi dùng cho người ghép gan hoặc suy thận
• Ngừng điều trị chống viêm gan siêu vi có thể dẫn đến đợt cấp nặng của bệnh viêm gan B; theo dõi chặt chẽ chức năng gan bằng cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất vài tháng sau khi ngừng điều trị; nếu thích hợp, việc bắt đầu liệu pháp chống viêm gan B có thể được đảm bảo
• Nhiễm toan Lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ
• Bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV vì có nguy cơ làm xuất hiện chủng HIV kháng thuốc.
• Người cao tuổi từ 65 tuổi trở lên do nguy cơ suy giảm chức năng thận
• Phải thận trọng khi điều trị cho người bệnh có gan mất bù vì nhiều tai biến phụ, có nguy cơ cao bị nhiễm toan acid lactic.
• Điều chỉnh liều được khuyến cáo đối với người bệnh có Clcr < 50 ml/phút, bao gồm cả thẩm phân máu hoặc thẩm phân màng bụng ngoại trú.
• Entecavir không làm giảm nguy cơ lây truyền virus sang người khác nên các biện pháp dự phòng truyền bệnh phải được thực hiện

Rượu

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Chưa có nghiên cứu liệu uống rượu với Entecavir có an toàn hay không. Hãy hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

Thận

Thận trọng

• Entecavir nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị bệnh thận. Có thể cần điều chỉnh liều. Hãy hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

Gan

An toàn nếu được chỉ định

• Entecavir an toàn khi sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh gan. Không khuyến cáo điều chỉnh liều

Lái xe và vận hành máy

Không an toàn

• Entecavir có thể làm giảm sự tỉnh táo, ảnh hưởng đến thị lực của bạn hoặc khiến bạn cảm thấy buồn ngủ và chóng mặt. Đừng lái xe nếu những triệu chứng này xảy ra.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

AU TGA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Úc)

• US FDA Pregnancy Category: B3

US FDA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Mỹ)

• US FDA Pregnancy Category: C

Phụ nữ mang thai

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Entecavir có thể không an toàn khi sử dụng trong thời kỳ mang thai. Mặc dù có những nghiên cứu hạn chế ở người, các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy những tác động có hại đối với thai nhi đang phát triển. Bác sĩ sẽ cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn trước khi kê đơn cho bạn. Hãy hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

Phụ nữ cho con bú

Hỏi ý kiến bác sĩ

• Entecavir có thể không an toàn để sử dụng trong thời kỳ cho con bú. Dữ liệu hạn chế trên người cho thấy rằng thuốc có thể đi vào sữa mẹ và gây hại cho em bé.

Dược lực học/Cơ chế hoạt động

Entecavir, một chất tương tự Nucleoside Guanosine có hoạt tính chống lại HBV Polymerase, được Phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng Triphosphat (TP) hoạt động, có thời gian bán hủy nội bào là 15 giờ. Bằng cách cạnh tranh với cơ chất tự nhiên Deoxyguanosine TP, Entecavir-TP ức chế chức năng 3 hoạt động của Polymerase virus:

1. Mồi của Polymerase HBV,
2. Phiên mã ngược của DNA sợi âm từ RNA thông tin tiền gen, và
3. Tổng hợp HBV DNA sợi dương. Entecavir-TP Ki cho HBV DNA polymerase là 0,0012 μM. Entecavir-TP là một chất ức chế yếu các Polymerase DNA của tế bào α, β và δ với giá trị Ki từ 18 đến 40 µM. Ngoài ra, việc tiếp xúc nhiều với Entecavir không có tác dụng phụ có liên quan đến sự tổng hợp γ Polymerase hoặc DNA ty thể trong tế bào HepG2.

Dược động học

Hấp thu

• Entecavir được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra trong khoảng 0,5-1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối chưa được xác định. Dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của thuốc không thay đổi, sinh khả dụng được ước tính là ít nhất 70%. Giá trị Cmax và AUC tăng tương ứng với liều lượng sau khi dùng nhiều liều khác nhau.

Phân bố

• Lượng phân bố ước tính của Entecavir vượt quá tổng lượng nước trong cơ thể. Liên kết Protein với Protein huyết thanh người trong ống nghiệm là ≈ 13%.

Chuyển hóa

• Entecavir không phải là chất nền, chất ức chế hoặc chất cảm ứng của hệ thống enzym CYP450.

Thải trừ

• Entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận khi thu hồi qua nước tiểu của thuốc không thay đổi ở trạng thái ổn định khoảng 75% liều dùng. Độ thanh thải ở thận không phụ thuộc vào liều lượng và dao động trong khoảng 360-471 ml / phút cho thấy entecavir trải qua cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi đạt đến mức đỉnh, nồng độ Entecavir trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối là ≈ 128-149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát được là ≈ 2 lần với liều dùng một lần mỗi ngày, cho thấy thời gian bán thải tích lũy hiệu quả khoảng 24 giờ.

Phân loại hóa chất trị liệu giải phẫu (ATC)

Bảo quản

• Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C, tránh ánh sáng.
• Dung dịch uống sau khi mở lọ, dung dịch có thể dùng tới thời hạn hết hạn ghi trên lọ.