Glimepiride

Mô tả thuốc

Glimepiride là thuốc thuộc nhóm sulfonylurea (SU) thế hệ thứ hai. Thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 (T2DM) để cải thiện kiểm soát đường huyết.

Bệnh tiểu đường loại 2 là một bệnh rối loạn chuyển hóa với tỷ lệ ngày càng phổ biến trên toàn thế giới. Nó được đặc trưng bởi sự đề kháng insulin kết hợp với suy tế bào β tiến triển và các biến chứng vi mạch và mạch máu dài hạn dẫn đến các bệnh đồng mắc và tử vong. Sulfonylureas là một trong những chất kích thích tiết insulin được sử dụng rộng rãi để kiểm soát bệnh tiểu đường loại 2 để giảm mức đường huyết. Tác dụng chính của SU được cho là có hiệu quả khi các tế bào β tuyến tụy còn sót lại vẫn còn khả năng tiết insulin. Thuốc hoạt động bằng cách kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta của tuyến tụy và làm tăng sự hấp thu glucose ngoại vi qua trung gian insulin.

So với glipizide , một loại thuốc SU thứ hai khác, glimepiride có thời gian tác dụng lâu hơn. Đôi khi nó được phân loại là SU thế hệ thứ ba vì nó có khả năng thay thế lớn hơn các SU thế hệ thứ hai khác. So với các SU khác, glimepiride có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển hạ đường huyết và tăng cân trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như ít ảnh hưởng đến tim mạch hơn các SU khác do tác động tối thiểu lên sự điều hòa tiền thiếu máu cục bộ của tế bào tim. Nó có hiệu quả trong việc giảm lượng đường huyết lúc đói, đường huyết sau ăn, giảm HbA1c và được coi là một lựa chọn điều trị hữu ích, hiệu quả về chi phí để quản lý bệnh đái tháo đường týp 2.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 1 mg, 2 mg, 3 mg và 4 mg.

Công dụng (Chỉ định)

Glimepirid được dùng bằng đường uống để điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (đái tháo đường typ 2) ở người lớn, khi không kiểm soát được glucose huyết bằng chế độ ăn, luyện tập thể lực và giảm cân.

Liều dùng

Liều dùng tùy thuộc vào đáp ứng và dung nạp thuốc của người bệnh. Liều khởi đầu nên là 1 mg/ngày. Sau đó, cứ mỗi 1 – 2 tuần, nếu chưa kiểm soát được glucose huyết thì tăng thêm 1 mg/ngày cho đến khi kiểm soát được glucose huyết. Liều tối đa của glimepirid là 6 mg/ngày. Thông thường, người bệnh đáp ứng với liều 1 – 4 mg/ ngày, ít khi dùng đến 6 mg/ngày. Liều cao hơn 4 mg/ngày chỉ có kết quả tốt hơn ở một số trường hợp đặc biệt.

Ở những người bệnh không kiểm soát được glucose huyết với liều metformin tối đa, thì có thể phối hợp với glimepirid. Vẫn duy trì liều của metformin, glimepirid được bắt đầu với liều thấp, sau đó nâng dần cho tới khi đạt yêu cầu về glucose huyết. Việc phối hợp phải có sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc.

Ở những người bệnh không kiểm soát được glucose huyết với liều glimepirid tối đa, thì có thể xem xét phối hợp với insulin. Liệu pháp insulin được bắt đầu với liều thấp trong khi vẫn duy trì liều của glimepirid. Liều của insulin được điều chỉnh theo mức độ kiểm soát glucose huyết mong muốn và thường giảm hơn (40 – 50%) so với trường hợp dùng insulin đơn trị liệu. Tuy nhiên cách phối hợp điều trị này có thể làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết. Việc phối hợp với insulin phải có sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc. Trường hợp suy gan, thận (glimepirid được đào thải ở thận, sau khi chuyển hóa ở gan), liều khởi đầu của thuốc phải dè dặt để tránh các phản ứng hạ glucose huyết quá mức. Liều ban đầu chỉ dùng 1 mg/lần mỗi ngày. Liều có thể tăng lên nếu nồng độ glucose huyết lúc đói vẫn cao. Với Clcr < 22 ml/phút, thường chỉ dùng 1 mg/lần mỗi ngày, không cần phải tăng hơn. Với suy gan, chưa được nghiên cứu. Nếu suy thận nặng hoặc suy gan nặng, phải chuyển sang dùng insulin. Trong quá trình điều trị đái tháo đường, liều lượng thuốc phải được điều chỉnh căn cứ vào đáp ứng và dung nạp của người bệnh để đạt mục tiêu điều trị. Mục tiêu điều trị tùy thuộc vào từng đối tượng, nhìn chung là giảm glucose huyết lúc đói xuống dưới 7 mmol/lít; glucose huyết sau ăn xuống dưới 10 mmol/lít và glycosylat hemoglobin (HbA1c) xuống dưới 7% (ở người bình thường là 4 – 6%). Những người bệnh đái tháo đường đã đạt glucose huyết lúc đói dưới 7 mmol/lít bằng glimepirid, nhưng HbA1c vẫn cao hơn 7% thì cần theo dõi glucose huyết sau ăn. Phối hợp điều trị glimepirid với các thuốc ức chế α-glucosidase (thí dụ acarbose) mà tác dụng chủ yếu là làm hạ glucose huyết sau ăn cũng giúp làm giảm HbA1c. (HbA1c-glycated) hemoglobin là một dạng của hemoglobin, là chỉ số xác định mức đường huyết trung bình trong cơ thể và vì thế HbA1c được xem là chỉ số phản ánh tình trạng glucose máu trong 2 – 3 tháng gần đây. HbA1c được sử dụng để đánh giá đáp ứng của điều trị và là một chỉ số dự báo về nguy cơ phát triển các biến chứng mạch máu nhỏ ở người đái tháo đường (bệnh lý thần kinh, bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận). Biến chứng mạch máu nhỏ trong bệnh đái tháo đường là nguyên nhân chính của mù lòa và suy thận. Mục tiêu điều trị nghiêm ngặt hơn (thí dụ HbA1c < 6%) có thể xem xét ở một số bệnh nhân mà không e ngại hạ đường huyết, cụ thể là những bệnh nhân mắc đái tháo đường chưa lâu, không có bệnh tim mạch và tuổi đời còn dài. Mục tiêu điều trị kém nghiêm ngặt hơn, có thể thích hợp với những người đã mắc đái tháo đường lâu năm, tuổi đời cao, đầu óc kém minh mẫn. Những người này khó đạt mục tiêu HbA1c < 7%.
Sau khi bắt đầu điều trị và dò liều, cứ khoảng 2 – 3 tháng một lần cần xác định HbA1c để đánh giá đáp ứng của người bệnh với điều trị.

Cách dùng

Thường uống thuốc 1 lần trong ngày vào ngay trước hoặc trong bữa ăn sáng hoặc bữa ăn trưa. Nuốt viên thuốc nguyên vẹn với một ít nước. Không bao giờ được uống thuốc tăng lên để bù nếu liều hôm trước quên không uống. Nếu sau khi uống 1 viên 1 mg glimepirid mà đã có hiện tượng hạ glucose huyết thì người bệnh đó có thể chỉ cần điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập.

Quá liều

Triệu chứng

Quá liều dẫn đến hiện tượng hạ glucose huyết (< 60 mg/dl tương đương 3,5 mmol/lít) nhức đầu, người mệt lả, run rẩy, vã mồ hôi, da lạnh, lo lắng, nhịp tim nhanh, huyết áp giảm, hồi hộp, bứt rứt, tức ngực, loạn nhịp tim, đói cồn cào, buồn nôn, nôn, buồn ngủ, giảm tập trung, giảm linh hoạt, giảm phản ứng, rối loạn lời nói, rối loạn cảm giác, liệt nhẹ, chóng mặt, rối loạn thị giác, ngủ gà, trầm cảm, lú lẫn, mất tri giác dẫn đến hôn mê. Khi hôn mê, thở nông, nhịp tim chậm. Bệnh cảnh lâm sàng của cơn hạ glucose huyết nặng có thể giống như một cơn đột quỵ. Có thể tới 24 giờ sau khi uống, triệu chứng mới xuất hiện.

Xử trí

Trường hợp nhẹ: Cho uống glucose hoặc đường 20 – 30 g hòa vào một cốc nước và theo dõi glucose huyết. Cứ sau 15 phút lại cho uống một lần cho đến khi glucose huyết trở về giới hạn bình thường.

Trường hợp nặng: Người bệnh hôn mê hoặc không uống được, phải tiêm tĩnh mạch ngay 50 ml dung dịch glucose 50%. Sau đó phải truyền tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10 – 20% để nâng dần glucose huyết lên đến giới hạn bình thường. Cần theo dõi liên tục glucose huyết đến 24 – 48 giờ vì rất dễ xuất hiện hạ glucose huyết tái phát. Nếu quá nặng, có thể tiêm dưới da hoặc bắp thịt 1 mg glucagon. Nếu uống quá nhiều glimepirid, cần rửa dạ dày và cho uống than hoạt.

Quên liều

Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Đái tháo đường phụ thuộc insulin (đái tháo đường typ 1). Nhiễm toan ceton.

Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng, phẫu thuật lớn. Hôn mê do đái tháo đường.

Suy thận hoặc suy gan nặng (trong những trường hợp này, khuyến cáo dùng insulin).

Mẫn cảm với glimepirid hoặc với một thành phần của chế phẩm, hoặc với các sulfonylurê khác, hoặc với các dẫn chất sulfamid. Người có thai, người nuôi con bú.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời glimepirid với các thuốc khác có thể dẫn đến tăng hoặc giảm tác dụng của glimepirid. Vì lý do này, khi dùng thêm một thuốc khác, cần có ý kiến của thầy thuốc. Glimepirid được chuyển hóa ở gan bởi cytochrom P450 (CYP2C9). Chuyển hóa của nó sẽ bị biến đổi trong trường hợp phối hợp với các chất cảm ứng CYP2C9 (thí dụ rifampirin) hoặc với các chất ức chế (thí dụ fluconazol).

Các tương tác sau đây cần lưu ý:

• Tăng tác dụng hạ glucose huyết: Có thể xảy ra tình trạng hạ glucose huyết khi glimepirid được dùng cùng với các thuốc sau: Phenylbutazon, azapropazon, oxyphenbutazon.
  Insulin và các thuốc chống đái tháo đường uống, thí dụ metformin. Các kháng sinh như ciprofloxacin; pefloxacin …
• Các salicylat và acid para-aminosalicylic, một số thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).
• Các steroid đồng hóa và hormon sinh dục nam.
• Cloramphenicol, một số sulfamid tác dụng dài, các tetracyclin. Các thuốc chống đông coumarin.
• Fenfluramin.
• Các fibrat.
• Các chất ức chế enzym chuyển.
• Fluoxetin, các IMAO.
• Alopurinol, probenecid, sulfinpyrazon.
• Các chất ức chế thần kinh giao cảm.
• Cyclophosphamid, trofosfamid và ifosfamid.
• Miconazol, fluconazol.
• Pentoxyfylin (ở liều cao bằng đường tiêm).
• Tritoqualin.
• Giảm tác dụng hạ glucose huyết: Vì vậy có thể xuất hiện tình trạng tăng glucose huyết khi dùng glimepirid cùng các thuốc sau đây: Estrogen và progestatif.
• Các thuốc lợi tiểu thải muối và lợi tiểu thiazid.
• Các thuốc giống hormon tuyến giáp, glucocorticoid.
• Các dẫn chất phenothiazin, clorpromazin.
• Adrenalin và các thuốc giống thần kinh giao cảm.
• Acid nicotinic (liều cao) và dẫn chất của acid nicotinic. Các thuốc nhuận tràng (dùng dài hạn).
• Phenytoin, diazoxid.
• Glucagon, barbituric và rifampicin.
• Acetazolamid.
• Làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ glucose huyết:
• Các thuốc đối kháng thụ thể Histamin H2.
• Các thuốc chẹn beta, clonidin, guanethidin, reserpin.
• Uống rượu có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ glucose huyết của glimepirid một cách khó đoán trước.
• Glimepirid có thể làm tăng hoặc giảm bớt các tác dụng của các thuốc chống đông máu coumarin.

Chỉ số theo dõi

Chỉ số Creatinine (Cr) trước khi điều trị.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Người bệnh cần được hướng dẫn đầy đủ về bản chất của đái tháo đường và cần phải làm gì để phòng tránh và phát hiện biến chứng. Glimepirid cũng như các sulfonylurê khác có thể gây hạ glucose huyết (lượng glucose trong máu hạ xuống dưới 60 mg/dl tương đương 3,5 mmol/lít). Hạ glucose huyết có thể xảy ra khi dùng thuốc quá liều, ăn uống không đầy đủ thất thường, bỏ bữa, luyện tập nặng nhọc kéo dài, uống rượu. Hạ glucose huyết thường xảy ra phổ biến hơn ở người cao tuổi, người suy thận, suy gan. Khi bị hạ glucose huyết, cần tiến hành như trong mục Quá liều và xử trí. Người bệnh đang ổn định với chế độ điều trị bằng glimepirid có thể trở nên không kiểm soát được glucose huyết khi bị stress (chấn thương, phẫu thuật, nhiễm khuẩn sốt cao). Khi đó có thể cần phải dùng insulin, phối hợp với glimepirid hoặc dùng đơn độc insulin thay cho glimepirid.

Người thiếu hụt enzym glucose-6 phosphat dehydrogenase.

Rượu

Thận trọng

Bạn có thể uống rượu khi dùng glimepiride. Nhưng tốt nhất bạn chỉ nên uống không quá 2 đơn vị mỗi ngày. Uống nhiều hơn mức này có thể làm tăng nguy cơ lượng đường trong máu thấp.

Thận

Thận trọng

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận do cần phải chỉnh liều. Tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi sử dụng.

Gan

Thận trọng

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy gan do cần phải chỉnh liều. Tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi sử dụng.

Lái xe và vận hành máy

Thận trọng

Hạ hoặc tăng glucose huyết, suy giảm thị lực có thể làm giảm khả năng tập trung và phản ứng. Do đó, bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

AU TGA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Úc)

• US FDA Pregnancy Category: C

US FDA pregnancy category (Phân loại thuốc cho phụ nữ mang thai theo Mỹ)

• US FDA Pregnancy Category: C

Phụ nữ mang thai

Không an toàn

Các nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc có độc tính trên phôi, gây độc cho thai và có thể gây quái thai. Vì vậy, chống chỉ định dùng glimepirid cho người mang thai. Người đang dùng glimepirid mà có thai, phải báo ngay cho thầy thuốc để chuyển sang dùng insulin và phải điều chỉnh liều insulin để giữ glucose huyết ở mức như bình thường.

Phụ nữ cho con bú

Không an toàn

Dược lực học/Cơ chế hoạt động

Glimepirid là một thuốc chống đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin) nhóm sulfonylurê. Tác dụng chủ yếu của glimepirid là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng insulin, vì vậy thuốc chỉ có tác dụng khi tụy còn hoạt động (còn khả năng giải phóng insulin).

Cơ chế tác dụng của glimepirid là liên kết với thụ thể ở màng tế bào beta, làm đóng các kênh kali phụ thuộc ATP. Việc đóng kênh kali gây khử cực màng, làm mở kênh calci khiến ion calci tăng gia nhập vào trong tế bào. Sự tăng nồng độ calci nội bào kích thích giải phóng insulin ra khỏi tế bào.

Giống các sulfonylurê chống đái tháo đường khác, glimepirid làm hạ glucose huyết ở người đái tháo đường và cả ở người khỏe mạnh không đái tháo đường. Khi dùng dài ngày glimepirid và các sulfonylurê còn có một số tác dụng ngoài tụy, góp phần đáng kể vào tác dụng hạ glucose huyết của thuốc. Trong số này tác dụng chính là tăng cường sự nhạy cảm của các mô ngoại vi với insulin và giảm sự sản xuất glucose ở gan.
Glimepirid có tác dụng hiệp đồng với metformin hoặc với insulin.

Dược động học

Glimepirid có sinh khả dụng rất cao. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể sự hấp thu của thuốc, nhưng tốc độ hấp thu có chậm hơn một chút. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt khoảng 2 giờ 30 phút sau khi uống thuốc. Glimepirid có thể tích phân bố rất thấp (khoảng 8,8 lít) tương tự như của albumin. Glimepirid liên kết nhiều với protein huyết tương (> 99%) và có độ thanh thải thấp (xấp xỉ 48 ml/phút). Nửa đời trong huyết tương của glimepirid là 5 – 8 giờ, nhưng khi dùng liều cao, nửa đời sẽ dài hơn. Sau khi uống glimepirid được đánh dấu, thấy 58% các chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và 35% qua phân. Trong nước tiểu, không còn có glimepirid ở dạng chưa chuyển hóa. Glimepirid chủ yếu bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2C9. Hai dẫn chất hydroxy và carboxy của glimepirid đều thấy trong nước tiểu và phân.

Phân loại hóa chất trị liệu giải phẫu (ATC)

Bảo quản

Glimepirid được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 35 oC trong đồ bao gói kín, tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp.